Система комплемента: функции, пути активации

Система комплемента представляет собой каскадный механизм, состоящий из белков плазмы крови, которые взаимодействуют друг с другом и с другими компонентами иммунной системы. Этот механизм играет важную роль как в врожденном, так и в адаптивном иммунитете.

Функции системы комплемента

Основные функции системы комплемента:

• Опсонизация (маркировка) патогенов для распознавания фагоцитами
• Хемотаксис - привлечение фагоцитов в очаг воспаления
• Усиление воспалительной реакции
• Непосредственный лизис патогенов
• Удаление иммунных комплексов
• Усиление адаптивного иммунного ответа

Таким образом, система комплемента играет ключевую роль в элиминации патогенов и модуляции иммунного ответа.

Пути активации системы комплемента

Выделяют три основных пути активации системы комплемента:

1. Классический путь
2. Альтернативный путь
3. Лектиновый путь

Хотя пути активации различаются на начальных этапах, в конечном итоге они приводят к образованию ключевого ферментативного комплекса - C3-конвертазы, которая расщепляет компонент C3 системы комплемента.

Классический путь

Классический путь запускается при связывании комплекса C1 с Fc-фрагментом антител классов IgG или IgM, уже связанных с поверхностью антигена. Этот путь является частью гуморального иммунитета.

Альтернативный путь

Альтернативный путь запускается при спонтанном гидролизе C3 в плазме крови с образованием фрагмента C3b, который прилипает к поверхности патогена. Этот путь не требует участия антител.

Лектиновый путь

Лектиновый путь инициируется при связывании плазменных лектинов (MBL, фиколины) с углеводными структурами на поверхности микроорганизмов.

Все три пути в конечном итоге активируют ключевой компонент системы комплемента C3, что запускает эффекторные механизмы комплемента.

Компоненты системы комплемента

Система комплемента насчитывает более 30 белков, основные из которых:

Регуляция активности системы комплемента осуществляется при помощи специальных белков-регуляторов, таких как фактор H, C1-ингибитор, S-белок и другие.

Механизм действия системы комплемента

После запуска одного из путей активации происходит расщепление компонента C3 с образованием фрагмента C3b, который прилипает к поверхности патогена. Таким образом патоген маркируется для распознавания фагоцитами.

Далее из ключевых компонентов C3b и C5 формируются C3- и C5-конвертазы соответственно. Эти ферменты обеспечивают дальнейшее расщепление C3 и C5 с усилением сигнала и запуском эффекторных механизмов.

В результате расщепления C5 образуется фрагмент C5a, который привлекает фагоциты к месту воспаления и усиливает их активность. Также из оставшихся компонентов (C6-C9) на поверхности патогена формируется мембраноатакующий комплекс, который создает поры в мембране патогена, нарушает его целостность и вызывает гибель.

Таким образом, система комплемента, будучи активирована, запускает мощный каскад реакций по уничтожению патогена и усилению иммунитета.

Регуляция активности системы комплемента

Активность системы комплемента находится под жестким контролем специальных регуляторных белков. Это необходимо для предотвращения повреждения собственных клеток организма избыточной активацией комплемента.

К основным отрицательным регуляторам относятся:

• C1-ингибитор
• Фактор H
• DAF (Decay accelerating factor)
• MCP (Membrane cofactor protein)
• CD59

Эти белки подавляют формирование активных протеаз комплемента (например, C3-конвертазы), расщепляют опсонины C3b и C4b, а также блокируют сборку мембраноатакующего комплекса.

Мутации генов системы комплемента и заболевания

Мутации в генах, кодирующих белки системы комплемента или ее регуляторы, могут приводить к нарушению функционирования этой системы.

Например, недостаточность компонентов мембраноатакующего комплекса (C5-C9) повышает восприимчивость к инфекциям, вызванным Neisseria.

Мутации в регуляторных белках, таких как фактор H, наоборот, могут вызывать гиперактивацию системы комплемента и развитие аутоиммунных и воспалительных заболеваний.

Терапевтическое использование компонентов системы комплемента

Фрагменты системы комплемента и антитела к ним перспективны для создания лекарственных препаратов для лечения воспалительных, аутоиммунных и инфекционных заболеваний.

Например, антитела против C5-компонента используют для лечения гемолитических анемий, вызванных активацией комплемента.

Препарат экулизумаб, представляющий собой антитела к C5, используется для лечения атипичного гемолитико-уремического синдрома и пароксизмальной ночной гемоглобинурии.

Разработка вакцин, основанных на компонентах системы комплемента

Компоненты системы комплемента могут использоваться в качестве антигенов при создании новых вакцин.

В частности, подходящими мишенями для вакцин могут быть белки MASP2 лектинового пути активации комплемента, а также компоненты мембраноатакующего комплекса (C5-C9).

Преимуществом таких вакцин является запуск сразу нескольких эффекторных механизмов иммунитета, включая гуморальный и клеточно-опосредованный.

Эволюция системы комплемента

Считается, что примитивный вариант системы комплемента возник еще у беспозвоночных животных. У многих видов обнаружены гомологи ключевого компонента C3.

В процессе эволюции появились новые пути активации комплемента и дополнительные компоненты, усиливающие его активность.

Фиколиновый путь - древнейший вариант

Считается, что фиколиновый путь является эволюционно наиболее древним. Его компоненты (MBL, фиколины) обнаружены у позвоночных и беспозвоночных.

Классический путь активации комплемента, опосредованный антителами, появился значительно позже - после возникновения адаптивного иммунитета у позвоночных.

Эволюция альтернативного пути, по-видимому, шла параллельно развитию адаптивного иммунитета. Многие его компоненты гомологичны белкам классического пути.

Врожденный иммунитет беспозвоночных и система комплемента

У беспозвоночных животных система комплемента играет важнейшую роль во врожденном иммунитете в силу отсутствия адаптивного.

Ключевая роль в распознавании патогенов принадлежит паттерн-распознающим рецепторам (PRR), а также системе комплемента.

Разные группы беспозвоночных используют для распознавания патогенов либо PRR, либо комплемент, либо их комбинацию. Выбор стратегии зависит от образа жизни вида.

Перспективы дальнейших исследований

Несмотря на многолетнюю историю изучения, система комплемента до конца не изучена. Остается много вопросов о механизмах регуляции и взаимодействия с другими системами иммунитета.

Особый интерес представляет использование знаний о комплементе для создания новых лекарственных средств и вакцин для борьбы с инфекциями, воспалительными и аутоиммунными заболеваниями.