Дендритные клетки: описание, характеристика, функции и применение

Последнее десятилетие иммунология развивается активнее, что позволяет совершать полезные для практического применения открытия. И дендритные клетки (ДК), изучение которых началось относительно недавно, уже считаются перспективными в лечении онкологических заболеваний. В ходе некоторых исследований ученым удалось получить результаты от праймированных ДК, способных устранять развитие антигенной толерантности опухолевых клеток. Это позволяет развивать такое направление как лечение рака дендритными клетками.

Типы дендроцитов

Дендроцитами называются клетки моноцитарного происхождения, которые в тканях на границе с окружающей средой под действием цитокинов трансформировались в особые виды макрофагов. Существует два вида ДК, выполняющих разные функции, хотя их строение похожее. Первый тип ДК — миелоидные клетки, основной задачей которых является фагоцитоз антигена и его представление иммунокомпетентным клеткам, ответственным за синтез иммуноглобулинов. Плазмоциты получают от миелоидных дендроцитов информацию об антигене и синтезируют антитела.

Плазмоцитарные дендроциты

Второй тип ДК — плазмоцитарные клетки, которые являются регуляторами активности иммунных процессов. Эти дендритные клетки синтезируют интерфероны, передавая информацию о необходимости привлечения иммуноцитов к месту воспаления. Интерфероны способны преодолевать огромные расстояния и регулировать даже пролиферацию определенных клонов лимфоцитов. При этом миелоидные дендроциты имеют миелоидное происхождение и дифференцируются из моноцитов, тогда как плазмоцитарные берут свое начало от лимфоцитарного ростка кроветворения.

В связи с этим роль дендритных клеток особая. Во-первых, они стоят на границе клеточного и гуморального иммунитета. Во-вторых, ДК, особенно миелоцитарные дендроциты, способны «воспитывать» иммунные клетки на месте их непосредственного контакта с антигенами. А плазмоцитарные дендроциты могут передавать информацию гораздо дальше и достигать центральных и периферических органов кроветворения.

Морфология и гистология дендроцитов

Плазмоцитарные и миелоцитарные дендритные клетки обеспечивают иммунную защиту организма. Для этого у них имеется ряд приспособлений, благодаря которым она реализуется. По морфологии иммунные дендроциты больше напоминают моноциты и макрофаги. Это большие клетки в размере до 20 мкм с неровными контурами и множеством цитоплазматических выпячиваний. Они имеют хорошо развитый клеточный центр, поддерживающий их структуру и обеспечивающий гибкость клетки. При этом она способна перемещаться к месту контакта с антигеном.

Ядро дендроцитов смещено к цитоплазме, где имеется множество пищеварительных вакуолей. Они необходимы для осуществления иммунного фагоцитоза. Он имеет огромное значение для определения структуры белковых молекул антигенов. Эта информация позже будет презентована на экспрессированных мембранных МНС-рецепторах. Биосинтетический аппарат у дендроцитов представлен небольшим количеством разрозненных рибосом на слабо разветвленной эндоплазматической сети.

Рецепторы дендритных клеток

Как и все иммунные клетки, дендроциты несут на своих мембранах множество рецепторов, включая факторы гистосовместимости, кластеры дифференцировки, множественные молекулы межклеточной адгезии, высокоспецифичные маркеры высокодифференцированного дендроцита, LAMP-молекулы, хемокиновые и толл-подобные рецеторы, коингибирующие факторы, сложные патоген-распознающие молекулы (ПРМ). Фактором гистосовместимости называется комплексный сложный белково-полисахаридный рецептор МНС, на котором презентуются антигены для формирования гуморального активного иммунитета.

MHC- и CD-рецепторы

Кластеры дифференцировки — это маркеры определенной клеточной популяции, по которым их распознают Т-киллеры. Вообще, кластеров дифференцировки, то есть CD-рецепторов, огромное множество. По существующей в иммунологии версии, они необходимы именно для распознавания клеток и препятствия аутоагрессии. Молекулами межклеточной адгезии дендритные клетки оснащены для того, чтобы прикрепляться к другим клеткам и распознавать экспрессированные на их поверхности рецепторы. Также это необходимо для непосредственной передачи антигена, так как процесс его захвата с МНС-рецептора сопряжен со сближением клеток.

Молекулы адгезии

Адгезионные молекулы также необходимы для передвижения в тканях, позволяя «опираться» на соседние клетки. Высокоспецифичные маркеры высокодифференцированного дендроцита — это кластеры дифференцировки 83 типа (CD83) которые экспрессируются на мембранах зрелых дендроцитов. Их роль сводится либо к тому, чтобы стать сигналом для Т-киллера. Множественные LAMP-молекулы — это важнейшие гликопротеины для лизосомальных мембран. Они отвечают за слияние фагосомы с пищеварительной вакуолью, а потому участвуют в реализации иммунного фагоцитоза.

Хемокиновые рецепторы и толл-подобные молекулы

Указанные рецепторные молекулы участвуют в распознавании микробов. К примеру, любая хемокиновая группа на мембране дендритной клетки способствует распознаванию определенных белков или полисахаридов, с которыми контактирует. Это значит, что если на мембране микроба имеется вещество, к которому у дендроцита имеется своя хемокиновая группа, то дендритная клетка распознает его и запустит иммунную реакцию или просто фагоцитирует.

Толл-подобные молекулы также отвечают за распознавание антигенов и врожденный иммунитет, как, например, TLR-4. Он чувствителен к липополисахариду клеточной стенки любой грамотрицательной бактерии. Предполагается, что синтез специфических толл-подобных рецепторов в клетке дендроцита является основой для выработки иммунитета против онкологических клеток.

Однако пока внедрить гены, на основании которых возможно было бы синтезировать белковую молекулу, невозможно. Сложность состоит в постсинтетической модификации, что пока невозможно в искусственных условиях. Потому метод праймирования ДК считается перспективным, но малоизученным. Хотя именно этот подход позволил получить некоторые успехи в борьбе с опухолями простаты и меланомой.

Патоген-распознающие молекулы

Данные рецепторные комплексы мембран дендритных клеток помогают в реализации клеточного и гуморального иммунитета. Патоген-распознающие молекулы работают так же, как и толл-рецепторы. Это значит, что они способны распознавать и другие патогенные факторы, например, эмбриональные антигены онкологических клеток. При этом толл-подобные рецепторы — это частный пример именно патоген-распознающих молекул. Они разнородны и экспрессированы на мембранах дендроцитов в большом количестве. При этом их экспрессия зависит и от конкретного вида иммунного дендроцита.

Коингибирующие факторы

Коингибирующими факторами называются сложные белковые молекулы, которые являются регуляторами интенсивности иммунной реакции. Это значит, что они способны блокировать фагоцитоз или некоторую фазу иммунного ответа. Однако пока о них известно немного. Они представлены в большом количестве на мембране. Но функции дендритных клеток выполняются благодаря наличию и коингибирующих факторов, и ПРМ.

Первые способны блокировать и сигнал от ПРМ, если расценивают, что иммунный ответ будет направлен против собственных тканей. Отчасти именно сбой коингибирующих факторов может стать причиной развития антигенной толерантности иммунитета к опухолевым клеткам. Причем последующие популяции дендроцитов будут наследовать это свойство.

Пациенту с ослабленным иммунитетом или с онкологическим поражением может понадобиться дополнительное введение агрессивных дендроцитов без многочисленных коингибирующих факторов. Потому лечение дендритными клетками имеет хорошие шансы помочь организму выработать активный противоопухолевый иммунитет. Это будет означать гибель опухоли, так как скорость размножения их клеток не может и близко сравниться с таковой у иммунных клеток после аффинажа.

Перспективные направления в онкологии

Дендритные клетки в иммунологии очень важны, ведь они как бы воспитывают активный иммунитет. И влияние на них позволит развить агрессивную реакцию на любой антиген, даже к которому развилась толерантность иммунной системы. Потому борьба с опухолями при помощи ДК может носить характер вакцинотерапии или имплантации праймированных клеток.

Первый тип, то есть вакцина на основе дендритных клеток подразумевает применение специфических иммунных антигенов, которые будут внедрены в организм человека. ДК их фагоцитирует и распознает антиген, презентовав его иммунокомпетентным клеткам. Последние синтезируют иммуноглобулины, обеспечив этим развитие активного гуморального иммунитета. Тогда уже через 2 недели организм будет способен атаковать опухолевые клетки и уничтожать их, борясь с ними самым избирательным из всех возможных способов.

Важнейшим достоинством является отсутствие влияния на здоровые клетки без антигенов, по которым намеренно атакует вакцина. Дендритные клетки (что это такое с точки онкоиммунологии описано выше), «воспитанные» антигенами из вакцины, будут передавать информацию на уничтожение клеток опухоли. Но аналогичного сигнала на поражение здоровых клеток не будет.

Применение праймированных ДК

Второй способ применения дендритных клеток в онкологии — это внедрение праймированных иммунных дендроцитов, полученных в лабораторных условиях либо из моноцитов, либо из стволовых клеток. Путем введения в среду некоторых антигенов им «воспитывается» свойство вызывать иммунную реакцию при повторном контакте с таковыми. Антигенами, которые праймируются клеткам, являются некоторые специфические эмбриональные рецепторы.

Перед непосредственной подготовкой праймированных дендроцитов проводится определение их в теле человека. Если такой антиген имеется на опухолевых клетках, то развитие иммунного ответа позволит запустить их иммунное уничтожение. Роль дендритных клеток в этом процессе — активация иммунных реакций после попадания в человеческий организм. Получив информацию об антигенах, уже презентованных на МНС-рецепторах, можно синтезировать иммуноглобулины.

Последние будут присоединяться к опухолевым клеткам, на мембранах которых имеется рецептор, против которого формировалась клеточная популяция иммунных дендроцитов. «Помеченная» иммуноглобулином опухолевая клетка мгновенно атакуется Т-киллером или макрофагом и уничтожается. Однако это не вакцинотерапия дендритными клетками, стоимость которой потенциально ниже применения праймированных ДК. Вакцинотерапия дешевле и быстрее, может охватывать широкий спектр пациентов. А применение праймированных дендроцитов не является доступным методом. Впрочем, любой из указанных способов наглядно демонстрирует функции дендритных клеток в борьбе с онкологическими заболеваниями. Однако методики лечения пока носят экспериментальный характер, уже имея подтверждения своей эффективности.