Генные болезни: причины, примеры, классификация. Механизм возникновения генных болезней

Генные болезни (фото некоторых из них будут показаны далее в статье) представляют собой особую группу патологий, характеризующихся разнообразными клиническими проявлениями. За основу их объединения взята этиологическая оценка и, соответственно, закономерности по их переходу в популяциях и в семьях. Далее рассмотрим подробнее, что собой представляют генные и хромосомные болезни.

Общие сведения

Поскольку мутации индивидуальных генов – это этиологический фактор развития болезней, то закономерности, по которым они наследуются, соответствуют менделеевским принципам расщепления в потомстве. "Поведение" некоторых мутаций иногда не соответствует менделеевско-моргановским правилам. Это может обуславливаться фенотипическими факторами (например, стерильностью, летальностью). Рассмотрим далее механизмы возникновения генных болезней.

Мутация

В соответствии с многочисленными исследованиями генома людей в целом и наследственных болезней, ученые говорят о многообразии изменений. Описаны многие виды мутаций, обуславливающие патологии. К ним, в частности, относят нонсенс, миссенс, увеличение количества тринуклеотидных повторов, нарушения сплайсинга, делеции и прочее. Все эти мутации могут выступать как причины генных болезней. Одна и та же патология нередко обуславливается разными типами мутаций. Об этом говорят некоторые примеры генных болезней. Так, для муковисцидоза описано порядка двухсот мутаций, которые его провоцируют. А всего их около тысячи. Для фенилкетонурии выявлено более тридцати мутаций.

Менделеевские принципы

Моногенные болезни переходят к последующим поколениям в соответствии с рядом законов. Учитывая это, для них можно определить один из трех существующих типов появления патологии. Моногенные болезни формируют наиболее обширную группу. Тип перехода патологий может быть аутосомно-доминантным, аутосомно-рецессивным и сцепленным с полом. Также установлено, что мутации в различных участках гена провоцируют разные заболевания. Так возникают семейная болезнь Гиршпрунга, две формы полиэндокринного аденоматоза, семейная тиреоидная медуллярная карцинома. Все эти примеры генных болезней человека связаны с мутацией онкоэлемента на разных участках.

Синтез белка

Его регуляция осуществляется на нескольких уровнях. В частности, это трансляционный, транскрипционный и претранскрипционный. Мутации, которые провоцируют генные болезни человека, могут затрагивать эмбриональные, транспортные и структурные белки, а также ферменты. Предположительно на всех уровнях, которые обусловлены теми или иными ферментативными реакциями, есть риск развития врожденных аномалий.

Если учесть, что человек имеет порядка 30-40 тысяч генов, каждый из которых в состоянии мутировать, контролировать белковый синтез, а для многих из них характерен и альтернативный сплайсинг, то можно было бы сделать вывод, что болезней должно быть не меньшее количество. В действительности же для более чем половины элементов изменения первичной структуры провоцируют гибель клетки. Из-за этого мутации не могут трансформироваться в генные болезни. Такого рода белки обеспечивают основные клеточные функции, сохраняя, таким образом, стабильность видовой организации.

Формы развития патологий

Согласно статистике, сегодня генные болезни человека обнаруживаются в большом количестве. Их насчитывается несколько тысяч. Это количество соответствует фенотипической (клинической) точке зрения. В генетическом же смысле их гораздо больше. Рассматривая патологии в качестве менделирующих особенностей организма, речь идет о полных формах. Они обуславливаются гаметическими мутациями – изменениями в зародышевых клетках, могут быть новыми или перешедшими от предыдущих поколений. В этих случаях, следовательно, присутствие патологических генов отмечается во всех клетках в организме.

Тем не менее, теоретически можно представить развитие мозаичных форм. Их появление аналогично хромосомным патологиям. Любые мутации могут возникнуть на ранних этапах дробления зиготы одной из клеток. В таком случае недуг станет мозаичным. Для одних клеток у пациента будет активен нормальный аллель, а для других – патологический либо мутантный. Если изменение доминантное, оно проявится в определенных клетках и, вероятно, обусловит генные болезни менее тяжелого течения. При рецессивном типе проявление будет отмечаться только у зиготы. Следует также сказать, что возможность возникновения двух рецессивных изменений в одном локусе из гомологичных хромосом для одной соматической клетки очень мала.

Классификация генных болезней

Она, как и для прочих групп патологий, весьма многокомпонентна и условна. В качестве основы разделения можно использовать патогенетический, клинический либо генетический принцип. При их применении учитываются различные факторы, что позволяет распределить патологии по группам. Это, в свою очередь, способствует определению вида помощи в каждом конкретном случае.

Генетический принцип

В соответствии с ним патологии подразделяют на несколько групп. В каждой из них свой тип наследования. Так, выделяют аутосомно-рецессивные, аутосомно-доминантные, Х-сцепленные рецессивные и доминантные, у-сцепленные и митохондриальные виды. Генные наследственные болезни того или иного типа предполагают соответствующие терапевтические мероприятия.

Клиническая оценка

В соответствии с этим признаком генные болезни разделяются с учетом органа либо системы, наиболее вовлеченной в патологический процесс. Так, выделяют недуги нервного, нервно-мышечного, сердечно-сосудистого характера. Имеют место генные болезни глаз, эндокринной системы, опорно-двигательного аппарата, органов мочеполового и желудочно-кишечного трактов. Существуют также патологии психического и кожного характера, легочные поражения.

Для ряда патологических групп установлены даже особые термины: офтальмо-, нейро-, дерматогенетика и прочие. Клинический принцип весьма условен. Ряд патологий у одних пациентов больше проявляется в одной системе, у вторых – в другой. В данном случае можно привести следующие примеры генных болезней человека: муковисцидоз поражает преимущественно легкие либо ЖКТ, нейрофиброматоз первого типа проявляется или опухолями в нервных мозговых стволах, или изменениями кожи (нейрофибромами, пигментными пятнами).

Третий тип разделения патологий

На основании патогенетического принципа болезни подразделяются на три группы. Патологии распределяются в соответствии с тем, в чем проявляется главное звено. Выделяют генные болезни обмена веществ, пороки в развитии врожденного характера. Существуют также комбинированные патологические состояния. Первая группа, в свою очередь, включает в себя несколько категорий. Так, выделяют болезни аминокислотного обмена, углеводного, липидного, витаминного и прочих.

Общие закономерности

Для начала патогенеза каждой генной болезни и его ключевой точке характерен первичный эффект мутантного аллеля. В связи с этим принципиальные звенья можно представить по определенному образу: мутантный аллель – первичный патологический продукт (количественно либо качественно) – цепь дальнейших биохимических реакций – клетки – органы и системы – организм.

Такая закономерность считается главной и общей для всех генетических болезней. Мутации могут спровоцировать патологии посредством разнообразных рычагов. Так, они касаются пострансляционного процессинга, формирования компартментов клетки, функции белковых соединений и взаимодействия первичных продуктов. Патогенез на молекулярном уровне на сегодня изучен недостаточно. Исследователям еще предстоит проследить за последствиями мутаций. Нужно будет оценить эффекты изменений от молекулярного уровня до клиники и физики патологии.

Функции белков

Деятельность большинства генов определена трехразмерной структурой белковых соединений. Многие мутации локализуются в некодирующих участках. Тем не менее, большинство описанных изменений поражает функцию и структуру белков. В данном случае речь идет о патологиях, которые ассоциированы с высокой пенетрантностью и одним геном. Большие делеции, инверсии либо вставки в протиенкодирующих участках практически неизбежно вызывают нарушение функции белка. Наследуемые патологии обуславливаются мутациями, не приводящими к смерти до репродуктивного возраста гетерозиготного носителя.

Клиническая картина

Среди особенностей следует отметить многообразие проявлений патологий, различный возраст начала их развития, хроническое течение, прогредиентность. Одним из основных факторов, влияющих на инвалидизацию с раннего детства и снижение продолжительности жизни, считается тяжесть симптомов. Клиническая картина для каждой генной болезни отличается многообразием. Как показывают наблюдения, патологический процесс затрагивает не один орган либо систему, а несколько элементов организма уже на самых ранних этапах образования. Это, в частности, касается заболеваний, которые проявляются в нарушении хода эмбрионального развития (врожденные пороки), наследственных обменных расстройств и состояний комбинированного типа. В качестве биологической основы многообразия проявлений выступает контроль над первичными механизмами процессов.

Особенности локализации

Для ряда заболеваний вовлечение многих тканей и органов в патологический процесс обуславливается тем, что локализация первичного дефекта отмечается в межклеточных и клеточных структурах. Так, при поражении соединительной ткани нарушается синтез белка в той либо иной структуре. Подобные волокна присутствуют во всех органах. В связи с этим многообразие клинической симптоматики представляет собой следствие аномалий в соединительной ткани. На фоне синдрома Марфана патологический процесс распространяется на мышечную и скелетную, глазную, сердечно-сосудистую, нервную системы. В него также вовлечены легкие и кожные покровы. При синдроме Элерса-Данло патологический процесс касается суставов, кожи, глаз, сосудов, сердца, зубов, мозга, грудной клетки.

Неизвестные факторы

Существуют патологии, отличающиеся необычайно широкими клиническими проявлениямии и непонятыми механизмами. В частности, речь идет о нейрофиброматозе первого типа. Это заболевание проявляется костными изменениями, плексиформными, подкожными и кожными нейрофибромами, пигментными пятнами, опухолевым процессом в головном мозге и нервных стволах, ухудшением способности к обучению. Специалисты не исключают, что в этом и прочих случаях может иметь место первичная плейотропия – множественность эффектов гена в различных органах.

Разный возраст появления патологий

Стоит отметить, что в целом для генных болезней момент начала почти не ограничен. Патологии могут возникать и на ранних этапах эмбрионального развития, и в пожилом возрасте. Четверть всех заболеваний формируются во внутриутробном периоде и являются врожденными. В течение первых трех лет жизни выявляется еще около половины патологий. Вместе с теми, которые появились во время эмбрионального развития, они составляют около 70%. На момент завершения пубертатного периода, по статистике, приходится около 99%.

При многих генных болезнях возраст начала проявления проблемы варьируется. Так, хорея Гентингтона может начать развиваться в любом возрасте. Описаны, к примеру, случаи появления болезни в шестилетнем и в шестидесятилетнем возрасте. Средний показатель составляет тридцать восемь лет.

Аутосомно-доминантное заболевание – миотоническая дистрофия – может возникнуть внутриутробно, в подростковом периоде или в старшем возрасте. Вероятна также мягкая форма с запоздалым началом. При рецессивных патологиях возраст начала патологии также различен. Так, муковисцидоз может появиться внутриутробно, в грудном возрасте либо после трех-семи лет.

Причина разного возраста начала патологий

Причинами могут выступать индивидуальные характеристики генома пациента. Время развития недуга нередко меняется вследствие взаимодействия разных элементов. В частности, другие гены могут влиять на эффект мутантного. Какие-либо комбинации способствуют более раннему началу проявления, другие – замедляют его наступление.

Немаловажное значение в данном вопросе имеют и условия среды, особенно при внутриутробном развитии. Биологическая основа в целом заключается в четких временных закономерностях регуляции генной экспрессии онтогенетического характера. Активность каждого элемента начинается и завершается в строго определенное время и в конкретных клетках. Данное правило распространяется и на мутантный ген. При проведении молекулярно-биологических исследований становится возможной конкретизация основ клинической картины ряда форм патологий в раннем возрасте. Например, выявлено, что сроки возникновения хореи Гентингтона могут обуславливаться влиянием соответствующего отцовского гена. Время развития миотонической дистрофии зачастую связано с количеством тринуклиотидных повторов, которые определяются в мейозе у женщин.

Прогредиентность и затяжное рецидивное течение

На фоне многих генных болезней тяжесть и клинические проявления усиливаются по ходу формирования патологического процесса. Так, начало нейрофиброматоза первого типа связано с появления безобидных пигментных (цвета кофе со сливками) пятен, веснушек в паховых или подмышечных зонах. С течением времени начинают появляться костные изменения, опухоли, единичные нейрофибромы. На фоне фенилкетонурии прогрессирует гипомеланоз волос и кожи, а также умственная отсталость. При гемофилии с течением времени отмечается усиление нарушений свертываемости крови.

Хроническое или затяжное течение свойственно многим генным патологиям. В частности, можно отметить такие, как гепатолентикулярная дегенерация, муковисцидоз и прочие.

Приведенные примеры свидетельствуют о том, что затяжное течение и прогредиентность проявлений свойственны патологиям с разным типом наследования. В качестве первичной биологической основы данной характеристики выступает непрерывность деятельности патологической структуры (или отсутствие ее продукта). К данному фактору присоединяются процессы вторичного типа. К ним, в частности, относят гиперплазию, обменные процессы, дистрофию, воспаления и прочие. Они усиливают запущенный первично патологический процесс.

Разумеется, прогредиентность свойственна не всем генетическим болезням. При развитии ряда патологических состояний по достижении определенного возраста формируется конечный фенотип. К примеру, это касается такой болезни, как ахондроплазия. Ее полное формирование отмечается по ходу роста костей пропорционально возрасту. При этой патологии нарушен хондрогенез. Развитие недуга в некотором роде запрограммировано без прогредиентности.

В заключение

Следует отметить, что большинство генных болезней протекают очень тяжело. Зачастую патологические процессы приводят к инвалидизации уже в раннем возрасте. Вместе с этим существенно сокращается и продолжительность жизни пациентов. Тяжесть течения во всех случаях тесно связана с врожденным характером патологического процесса. Многие тяжелые формы развиваются у взрослых. К ним, например, относят миотоническую дистрофию, гепатолентикулярную дегенерацию, хорею Гентингтона, кардиомиопатию первичного характера.